Ethel Barrymore était le deuxième des trois enfants apparemment destinés à la vie d'acteur de leurs parents Maurice et Georgiana. Maurice Barrymore avait émigré d'Angleterre en 1875, et après avoir obtenu un diplôme en droit à Cambridge, il avait choqué sa famille en devenant acteur. Georgiana Drew, de Philadelphie, jouait dans la compagnie théâtrale de ses parents. Ils se rencontrèrent et se marièrent alors qu'ils étaient membres de la compagnie d'Augustin Daly à New York. Tous deux jouèrent avec certaines des grandes personnalités de la scène du théâtre victorien américain et anglais. Les enfants Barrymore naquirent et grandirent à Philadelphie. Bien que son frère aîné Lionel Barrymore ait commencé à jouer très tôt avec les proches de sa mère dans la compagnie théâtrale Drew, Ethel, après une éducation traditionnelle de fille, envisageait de devenir pianiste de concert. L'attrait de la scène était peut-être congénital, cependant. Elle fit ses débuts d'actrice de théâtre lors de la saison new-yorkaise de 1894. Sa présence juvénile sur scène était un plaisir immédiat, un visage remarquablement joli et charmant avec de grands yeux noirs qui semblaient regarder depuis son âme même. Son talent naturel et sa voix distinctive ne faisaient que renforcer la présence physique de quelqu'un destiné à maîtriser tout rôle qui lui était présenté. Après avoir eu l'occasion de se produire sur la scène londonienne avec le grand anglais Henry Irving dans 'The Bells' (1897) puis 'Peter the Great' (1898), elle retourna à New York pour jouer dans la pièce de Clyde Fitch 'Captain Jinks of the Horse Marines' (1901), produite par son ami et bienfaiteur Charles Frohman, ce qui lui valut une première reconnaissance américaine. Des rôles principaux, tels que Nora dans 'Une maison de poupée' d'Henrik Ibsen (1905) et des rôles vedettes dans 'Alice By the Fire' (également 1905), 'Mid-Channel' (1910) et 'Trelawney of the Wells' (1911) prouvèrent sa popularité en tant que star chaleureuse et charismatique de la scène américaine. Entre-temps, elle épousa le courtier Russell Griswold Colt en 1909 et donna naissance à trois enfants tout en poursuivant sa carrière d'actrice. Bien que la scène fût son premier amour, elle répondit à l'appel du grand écran, et bien qu'elle n'ait pas atteint l'image d'idole des jeunes que son frère cadet John Barrymore avait acquise dans les films muets après une chimie similaire sur scène, elle conquit le public dès sa première apparition au cinéma dans 'The Nightingale' (1914). Cependant, ses premiers rôles au cinéma, réguliers jusqu'en 1919, passèrent au second plan derrière ses triomphes scéniques continus : 'Declassee' (1919), sa Juliette passionnée dans 'Roméo et Juliette' (1922), 'The Second Mrs. Tanqueray' (1924) et, surtout, 'The Constant Wife' (1926). Elle mit également ses talents considérables au service de l'activisme, étant un soutien indéfectible de la Actors Equity Association et, en fait, une figure éminente de la grève des acteurs de 1919. En 1930, elle entrait dans la cinquantaine et ses rôles au cinéma le reflétaient. À l'exception de 'Rasputin and the Empress' (1932) avec ses frères, les rôles étaient ceux de mères âgées et de grands-mères, de dames de la haute société et de tantes célibataires. Peut-être sagement, elle repoussa Hollywood pendant plus d'une décennie, avec un travail scénique incluant son rôle le plus attachant dans 'The Corn is Green' (une tournée qui dura de 1940 à 1942). Elle déménagea finalement en Californie du Sud en 1940. Lorsqu'elle décéda en 1959, elle fut inhumée près de ses frères au cimetière du Calvaire à East Los Angeles.