Reginald Sheffield werd geboren als Matthew Reginald Sheffield Cassan in het district St. George's, Hanover Square in Londen, als zoon van Matthew Sheffield Cassan en Alice Mary Field. Hij had een broer, Edward Sheffield Cassan, en een zus, Flora Kathleen Sheffield Cassan, die actrice werd onder de naam Flora Sheffield. Zijn vader was geboren in Ierland en zijn moeder in Engeland; ze trouwden in 1892 in Londen. Matthew overleed toen Reginald negen jaar was. In 1913 verscheen Reginald (als Eric Desmond) in David Copperfield. In 1914 emigreerde Alice Sheffield met haar kinderen naar de Verenigde Staten, waar ze in Queens, New York woonden. Reginald acteerde op het toneel en in films. Zijn zus Flora was actrice, zijn broer Edward werkte als accountant bij een bank en werd later theateragent. Sheffield's Broadway-optredens als Reggie Sheffield omvatten Evidence (1914), The Merry Wives of Windsor (1916), If (1917), The Betrothal (1918) en Helena's Boys (1924); als Reginald Sheffield speelde hij in Youth (1920), The Way Things Happen (1924), Hay Fever (1925), Slaves All (1926), Soldiers and Women (1929) en Dear Old England (1930). Hij trouwde in 1927 met Louise Van Loon (21 januari 1905 – 14 april 1987), een in New York geboren Vassar College-afgestudeerde. Het echtpaar kreeg drie kinderen: Mary Alice (1928), Jon Matthew (1931-2010, acteur Johnny Sheffield) en William Hart (1935-2010, acteur Billy Sheffield). Toen de filmproductie zich naar Zuid-Californië verplaatste, reisden Sheffield en zijn vrouw heen en weer tussen New York en Los Angeles, om zich uiteindelijk permanent aan de westkust te vestigen. Als getrainde toneelacteur maakte hij gemakkelijk de overgang van stomme films naar geluidsfilms. Hij werd gedenkwaardig in talrijke karakter- en bijrollen en speelde met sterren als Constance Bennett, William Powell, George Arliss, Loretta Young, Gary Cooper, Errol Flynn, Rosalind Russell, Cary Grant en Joan Fontaine. In 1954 begon hij met de hoofdrol als Professor Mayberry in de televisieserie Rocky Jones, Space Ranger. Nadat zijn zoon Johnny Sheffield in 1955 zijn laatste junglefilm had gemaakt, creëerde, produceerde en regisseerde Reginald een pilot voor een televisieserie, Bantu, the Zebra Boy, maar er werd geen sponsor gevonden. Sheffield acteerde in beide versies (1938 en 1958) van Cecil B. DeMille's The Buccaneer; de laatste was zijn laatste schermoptreden. Reginald Sheffield overleed op 8 december 1957 op 56-jarige leeftijd in zijn huis in Pacific Palisades, Californië.
